Fibrosis Quística

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad hereditaria que afecta a alrededor de 90.000 personas en todo el mundo, está causada por mutaciones en el gen que codifica para la proteína CFTR, esto provoca un funcionamiento deficiente de las glándulas exocrinas que afecta principalmente a los aparatos respiratorio y digestivo y suele caracterizarse por Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), insuficiencia pancreática y niveles muy elevados de los electrólitos del sudor. Afecta a las glándulas que producen moco, sudor, saliva y enzimas que producen la digestión de los alimentos. Estas secreciones que, normalmente son fluidas, en esta enfermedad se conviertes en viscosas y pegajosas, no permitiendo así que funcionen como lubricantes, causando así la formación y acumulación de un moco, afectando pulmones, intestinos, páncreas e hígado.

La causa de la fibrosis quística es un defecto genético que altera una proteína que regula la circulación normal de sal entrando y saliendo de la célula. Como resultado se producen secreciones más viscosas y pegajosas en las vías respiratorias y digestivas. También hay un aumento de la cantidad de sal en el sudor.

Síntomas:

Los síntomas pueden variar dependiendo de la severidad de la enfermedad, se pueden presentar problemas respiratorios, pero no digestivos y viceversa, así como también pueden variar con la edad. En los recién nacidos, el primer síntoma puede ser lo que es llamado “íleo meconial”, es decir, el meconio o las primeras heces del bebé se vuelve tan espeso que no puede progresar a través del intestino; esto puede ocurrir en los dos primeros días después del nacimiento. En los lactantes que no sufren íleo meconial, el comienzo de la enfermedad suele ser anunciado por un retraso en la recuperación del peso al nacimiento y por una ganancia de peso insuficiente hacia las 4 a 6 semanas de edad.  Existen evidencias de que los pulmones son normales en el momento del nacimiento. Es probable que la lesión pulmonar comience con la obstrucción de las vías respiratorias de pequeño calibre por secreciones mucosas demasiado espesas, la obstrucción y la infección favorecen el desarrollo posterior de bronquiolitis y tapones mucho-purulentos en las vías aéreas.

Los síntomas y signos se pueden encontrar en niños y jóvenes adultos son:

• Gusto salado de la piel, pueden tener de dos a cinco veces más cantidad de sal en su sudor.
• Obstrucción intestinal
• insuficiencia pancreática que suele manifestarse en las primeras etapas de la vida y que puede ser progresiva. Se manifiesta con deposiciones frecuentes de heces voluminosas, malolientes y de aspecto oleoso, y retraso del crecimiento y escasa cantidad de tejido subcutáneo y de masa muscular, pese a un apetito normal o incluso voraz.
• Mocos espesos.
• Tos crónica o silbante.
• Infecciones frecuentes respiratorias produciendo neumonías y bronquitis.
• Pólipos nasales y sinusitis crónica.
• Inflamación y obstrucción de los conductos biliares.
• Desplazamiento de una parte del intestino dentro de la otra.
• Los adolescentes pueden sufrir retraso del crecimiento, retraso de la aparición de la pubertad y disminución de la tolerancia al ejercicio.
• Peligro de deshidratación en los periodos febriles por una sudoración excesiva.

 

Diagnóstico:

Para que una persona padezca la enfermedad es necesario haber heredado dos copias del gen que estén alteradas, el del padre y el de la madre, si la persona solo hereda el gen alterado de un solo progenitor no desarrollará la enfermedad, pero será portador de ella y podrá heredarla a sus hijos, esto se conoce como herencia autonómica recesiva. En el caso de que dos progenitores sean portadores de la enfermedad existe una probabilidad de 25% que el hijo padezca la enfermedad, 25% que el hijo no padezca la enfermedad, ni sea portador de ella y un 50% que el hijo sea portador de la enfermedad y se encuentre sano.

El diagnóstico se confirma durante la lactancia o la primera infancia, aunque alrededor del 10% de los pacientes escapan a la detección y no son diagnosticados hasta la adolescencia o principios de la edad adulta. El diagnóstico de Fibrosis Quística se establece primeramente por características clínicas y analíticas típicas y se confirma mediante un análisis genético. Alrededor del 90 % de las personas afectadas por la enfermedad pueden ser diagnosticadas mediante este método.

Al ser una enfermedad hereditaria, los hermanos y hermanas de un niño afectado por la enfermedad deben ser sometidos un análisis genético.

Los genes pueden sufrir dos tipos de alteraciones, las cuales se asocian a la pérdida de la función del gen, y, por ende, de la molécula que producen.

El primer tipo de alteraciones se denomina “deleción/duplicación” y se refiere a la ausencia o la duplicación de una parte del gen. Actualmente se utiliza la técnica MLPA para el análisis de deleciones/duplicaciones de los genes que se sabe están implicadas en un cierto padecimiento genético, además existe otra técnica genómica que permite identificar si el individuo presenta pérdidas o aumento en el número de cromosomas o bien en la información genética contenida en ellos, esto mediante un mapeo completo del genoma. Esta técnica es conocida como microarreglos de hibridación genómica comparada (CGH) o también se puede referir como Cariotipo Molecular y puede utilizarse para simultáneamente detectar alteraciones en varios genes que se saben están relacionadas con el padecimiento genético, para mayor información consultar la sección de Diagnóstico Molecular y Genómico.

El segundo tipo de alteraciones se denomina «mutación puntual»; esta alteración se refiere al cambio específico de un nucleótido en la secuencia del gen. La detección de mutaciones puntuales se realiza mediante el análisis con PCR en tiempo real, dirigida a la mutación buscada o bien mediante secuenciación del ADN, el cual permite analizar la secuencia completa de un gen relacionado al padecimiento. Las nuevas metodologías de secuenciación masiva permiten realizar este estudio simultáneamente en varios genes, a través del análisis del exoma. Una vez obtenida la secuencia del exoma, el análisis se realiza de manera dirigida al conjunto de genes que se sabe pudiera estar relacionado con el padecimiento del que se sospecha, ya sea por los datos clínicos o por la historia familiar del paciente.

Es importante aclarar que las técnicas de MLPA o microarreglos no detectan mutaciones puntuales, mientras que las técnicas de secuenciación no detectan deleciones o duplicaciones. Los dos grupos de técnicas, moleculares o genómicas, para detección de las mutaciones mencionadas reflejan el estado del entendimiento científico hasta el momento y son complementarias.

En Bimodi contamos con los siguientes estudios para ayudar a un diagnóstico oportuno de Fibrosis Quística a pacientes que padecen la enfermedad o bien a pacientes con sospecha de ser portadores del gen relacionado:

• Fibrosis Quística Detección de duplicaciones/deleciones del gen CFTR por MLPA (incluye mutación puntual DF508).
• Fibrosis Quística Detección de 600 mutaciones puntuales.
• Fibrosis Quística secuenciación Completa del Gen CFTR por NGS.

 

Aunque no existe una cura definitiva para la Fibrosis Quística, en la actualidad diferentes novedades terapéuticas han abierto un panorama esperanzador para los pacientes y sus familias. La FDA, ha aprobado medicamentos que consisten en una combinación de los compuestos que por un aparte aumentan la cantidad de proteína CFTR en la superficie celular y por otra parte aumentan la función de la proteína.  También se ha aprobado la utilización de fármacos para ciertas mutaciones en el gen CFTR responsables de la fibrosis quística (G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R y G551D). Así mismo existen también ya resultados obtenidos en la mejora de la salud de los pacientes que han sido sometidos a terapia génica, los pacientes inhalan moléculas de ADN con la copia “sana” del gen CFTR, con el objetivo de permitir el acceso del ADN a la superficie de los pulmones.

Por todo esto resulta tan importante realizar un diagnóstico molecular genómico antes de administrar un tratamiento y a su vez para prevenir el padecimiento de la enfermedad en futuras generaciones.

Referencias

1. Walton EW, et al. Repeated nebulisation of non-viral CFTR gene therapy in patients with cystic fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2015. Doi: 10.1016/S2213-2600(15)00245-3
2. Bienvenu, T., Lopez, M., & Girodon, E. (2020). Molecular Diagnosis and Genetic Counseling of Cystic Fibrosis and Related Disorders: New Challenges. Genes, 11(6), 619.